浙江理工大学化学系许建峰课题组ACS Catalysis：氮杂环卡宾催化的含硅二醛去对称安息香缩合反应构建硅立体中心手性硅环

导语

含硅立体中心手性硅烷由于其在合成化学、药物化学和材料科学中的潜在应用前景，日渐受到人们的重视，相关研究工作也有条不紊地开展起来。近日，浙江理工大学化学系许建峰副教授课题组发展了一种以氮杂环卡宾作为有机催化剂合成含硅立体中心手性硅环的反应，相关成果以“Stereoselective Access to Silicon-Stereogenic Silacycles via the Carbene-Catalyzed Desymmetric Benzoin Reaction of Siladials”为题发表在ACS Catalysis上（DOI：10.1021/acscatal.2c02805）。

前沿科研成果

氮杂环卡宾催化的含硅二醛去对称安息香缩合反应构建硅立体中心手性硅环

含硅化合物作为重要的合成砌块被广泛应用于合成化学和材料科学中，然而，受制于sp²杂化硅原子的不稳定性，构建含硅立体中心手性硅烷的方法仍非常有限。传统上主要使用当量的手性辅基才诱导光学或动力学拆分非手性的硅烷来合成手性硅化合物。近年来，一系列过渡金属催化的前手性硅烷的去对称化反应被开发出来。然而与之对应的，对环境更加友好的有机催化来制备具有光学活性硅烷类化合物的方法仍旧罕有报道（图1）。

图1. 催化去对称化反应构建硅立体中心（来源：ACS Catalysis）

氮杂环卡宾（NHC）作为一种具有“极性翻转”特殊性能的有机小分子催化剂被广泛应用于各种结构复杂的手性化合物的合成。近年来，许建峰课题组一直致力于发展新颖的氮杂环卡宾催化的方法学来制备具有潜在生物活性和应用前景的化合物库。在前期工作的基础上，作者设想：在前手性硅烷中引入两个相同的醛基，然后利用手性氮杂环卡宾所处特殊的手性环境使其与其中的一个醛基结合生成Breslow中间体I（硅立体中心的构建），中间体I接下来与另一个醛基发生安息香缩合反应得到中间体II（碳立体中心的构建），最后中间体II通过分子内质子转移得到同时含有硅和碳立体中心的手性硅环类化合物，同时再生卡宾催化剂用于接下来的催化循环（图2）。

图2. 反应设计思路（来源：ACS Catalysis）

带着上述设想，作者首先使用苯基甲基取代的含硅二醛1a对反应进行了尝试。经过对一系列手性氮杂环卡宾催化剂、碱和溶剂的筛选，最终发现在20 mol%氮杂环卡宾G的催化下，以醋酸钠（NaOAc）作为碱，在乙酸乙酯（EtOAc）中，25 ℃下反应48小时，可以以91%的收率，>30:1的dr值和97%的ee值获得目标产物2a（图3）。

图3. 反应最优条件（来源：ACS Catalysis）

在获得了反应的最优条件之后，作者又对反应的底物适用性进行了研究。对于与硅原子直接相连的R¹基团来说，无论是含有各种各样取代基的苯基，还是萘基或者噻吩基，都可以以优异的立体选择性获得相应的产物。而对于R²基团来说，把甲基换成乙基、正丁基等其它烷基时，非对映选择性和对映选择性都有一定程度的下降，可能是由于R¹和R²的区分度变小的缘故。值得一提的是，当R²是环丙基、乙烯基、苯乙烯基和苯乙炔基等官能团时，反应都可以顺利进行，预示着所得到的产物还可以进一步衍生化。而当R¹和R²都是烷基时，反应的选择性随着两者的区分度变小而降低。除了直接与硅原子相连的取代基外，与硅相连的苯甲醛苯环上的取代基也可以变化。当各种给电子的或者吸电子的取代基被安装到苯环的不同位置上时，其所预期的产物都可以以相应的收率，非对映选择性和对映选择性顺利得到（图4）。

图4. 反应底物适用范围（来源：ACS Catalysis）

作者通过对模板反应的放大化处理和产物的转化展示了本方法学的实用性（图5）。在标准反应条件下，将反应直接放大到4 mmol，可以顺利得到克级的产物2a，反应立体选择性没有受到任何影响。而通过简单的操作，原本的含硅α-羟基酮2a可以被进一步还原成1,2-二醇4，含硅七元环也可以被氧化切断成含三个不同芳基取代的手性硅烷5。

图5. 反应实用性（来源：ACS Catalysis）

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算的方法对反应的机理和反应过程中硅手性和碳手性的来源进行了阐述。当氮杂环卡宾催化剂G对苯基甲基取代的含硅二醛1a进行加成时，通过过渡态TS1-A所需的能量最低（14.8 kcal/mol），生成的是（S）构型的硅立体中心。而在进行安息香缩合反应时，中间体从re面经过过渡态TS3-A-re进攻比从si面经过渡态TS3-A-si进攻所需的能量低8.6 kcal/mol，得到的是（S）构型的碳立体中心。本计算所得结果与实验所得结果相一致。

图6. 反应实用性（来源：ACS Catalysis）

总之，许建峰课题组发展了一个氮杂环卡宾催化的含硅二醛的分子内去对称安息香缩合反应，以高立体选择性得到了一系列含硅立体中心的手性七元硅环化合物，并对反应的实用性和手性来源进行了相应的实验和计算研究。该工作成果于近期在线发表在ACS Catalysis上（DOI：10.1021/acscatal.2c02805）。硕士生刘浩和何鹏昱为论文的共同第一作者，暨南大学的陈兴宽教授、杭州师范大学的杨丽敏副教授和浙江理工大学的许建峰副教授为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（21602203）、浙江省自然科学基金（LY20B020002、LY20B020010）和中央高校基本科研专项基金（11620416）的资助。

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许建峰副教授简介

许建峰，博士，副教授，硕士生导师。2006年毕业于浙江大学化学专业获理学学士学位。2011年毕业于浙江大学有机化学专业获理学博士学位，导师为黄宪院士。2011年11月至2015年2月在新加坡南洋理工大学从事博士后研究，合作导师为池永贵（Robin Yonggui Chi）教授。2015年3月入职浙江理工大学开展独立工作，目前主要从事有机小分子催化的不对称合成方法学研究。主持国家自然科学基金1项、浙江省自然科学基金2项，浙江理工大学基金2项。以第一作者或者通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.等国际学术刊物上发表论文20余篇。

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